Estamos poniendo en riesgo la eficacia de las vacunas

Las cifras relativas a la Covid-19 son realmente espectaculares. Se calcula que cada día se producen tres millones de contagios en todo el mundo y con ello se estima que en cada momento y en estas fechas estaríamos hablando de una población total de unos 200.000 billones de virus (2 x 10¹⁷). O lo que es lo mismo, un valor cercano al de los granos de arena en el planeta. Con cifras así, las probabilidades de que aparezcan nuevas mutaciones en el SARS-CoV-2 son considerables, como explicábamos en nuestro anterior post. De hecho, ya han aparecido no solo mutaciones, sino cepas con mutaciones adaptativas, es decir con mutaciones que confieren nuevas y ventajosas características para el virus como una mayor infecciosidad.

La cepa británica (B.1.1.7), se definía el pasado diciembre por la presencia de 17 mutaciones relevantes, de las cuales la mitad se encuentran en la secuencia de la proteína Spike, a la que van dirigidas las vacunas. Parece especialmente relevante la mutación N501Y (también llamada Nelly), que genera una Spike con afinidad mejorada por las células del huésped (en particular los receptores de tipo ACE2). Su presencia parece relacionarse con un aumento en la carga viral en los infectados y, en consecuencia, con un peor pronóstico de la enfermedad.

La mutación N501Y consiste en el error al copiar una sola letra, una U en lugar de una A (ver código genético), de manera que el aminoácido N (Asparagina) que se encuentra en la posición 501 pasa a ser una Y (Tyrosina). Sólo eso. Un pequeño cambio ocurrido por azar que tiene un impacto positivo en el funcionamiento del virus y negativo en nuestra salud. Algo muy improbable, pero no imposible. De hecho, esta misma mutación aparece en las variantes sudafricana (B.1.351) y brasileña (P1), que han evolucionado de forma independiente. La probabilidad de que una misma mutación se dé en distintos virus es realmente muy baja: la tasa de mutación es 1 entre 100.000 en este tipo de virus; la de que sea en ese nucleótido concreto, es decir en esa unidad concreta de la molécula de ARN es 1 entre 30.000, el número de letras que componen su ARN. Si consideramos que la probabilidad de mutación de una A a cualquiera de las otra letras es la misma (1/3 cada una), la probabilidad de que se dé esa mutación en particular es de uno entre 10.000 millones [0.00001x(1/30.000)x(1/3)]. La probabilidad de que se produzca esta misma mutación de forma recurrente en dos lugares distintos del planeta es ese número elevado al cuadrado. Algo así como 1 entre cien cuatrillones; un número con 20 ceros. La de que se produzca en tres lugares es de una cifra con 30 ceros decimales. Y sin embargo está ocurriendo porque son miles de millones los virus que se producen en el mundo cada día. El hecho de que aparezcan de forma recurrente en distintos puntos del planeta es una prueba más de que, efectivamente, estas variantes le dan una ventaja evolutiva al virus.

La mutación E484K (también llamada Erik) está presente en las variantes sudafricana y brasileña. Consiste, de nuevo, en el error de copia en una sola letra, una A en lugar de una G, que sustituye un aminoácido E por uno K en la posición 484; un sitio bastante cercano a la posición 501, la zona de unión al receptor ACE2. Curiosamente la mutación E484K ha sido hallada recientemente en una subpoblación de la variante británica. Es decir, ha aparecido de forma recurrente en una cepa en la que inicialmente no estaba. Así que las tres variantes (británica, sudafricana y brasileña) contienen las mutaciones N501Y y E484K. No parece necesario insistir en lo improbable de que ocurran estos eventos. Se da la circunstancia de que han sido localidades o regiones con alta tasa de infección donde hay, por tanto, una gran parte de la población infectada. Hablamos de regiones en Reino Unido, Sudáfrica y Manaos, en Brasil. Imaginemos los niveles de reproducción del virus que son necesarios para hacer estas mutaciones posibles por azar.

Un trabajo reciente publicado en Science encuentra, además, un patrón recurrente de delecciones (un tipo de mutaciones producido por la pérdida de letras en lugar de por su sustitución, que se indican por la letra griega delta; por ejemplo, Δ69-70) en zonas específicas de la proteína Spike, que suelen ser objeto del ataque de los anticuerpos por parte del sistema inmune. Estas variantes están seleccionadas positivamente y también parecen haberse producido de forma recurrente en distintos virus. Por intentar ver un rayo de esperanza en todo esto, pensemos que el hecho de que estén apareciendo una y otra vez las mismas mutaciones podría ser un indicio de que las posibilidades de “mejora” de este virus son limitadas, y que llegará un momento en el que se podría estancar evolutivamente. Lo cual nos daría un necesario respiro.

Hace apenas unos días ha aparecido una nueva variante, la californiana, que presenta tres mutaciones en la proteína Spike. Para evaluar si las variantes del virus son capaces de evadir, al menos en parte, las defensas de personas inmunizadas (es decir, si se trata de escape mutations o mutaciones de escape), se toma plasma de personas que han pasado la enfermedad o que ya han sido vacunadas y, por tanto, que tienen anticuerpos neutralizantes contra el SARS-CoV-2 en su sangre. Al exponer un anticuerpo en particular a las distintas variantes del virus se ha observado ya en distintos estudios (por ejemplo aquí y aquí) que tanto algunas de las delecciones descritas como la mutación E484K confieren cierta capacidad de evadir esos anticuerpos, es decir, proporcionan cierta resistencia a la respuesta inmune. Por fortuna, ninguna de estas mutaciones ha llegado todavía a conseguir evadirla por completo. Esto significa, que estas mutaciones podrían afectar a la eficacia de las vacunas y reducir la inmunidad de personas que ya han superado la enfermedad.

La evidencia crece en este sentido, y de hecho vacunas como las de Novavax y Astrazeneca ya asumen una considerable reducción de su eficacia frente a la mutación E484K. Sudáfrica, el país donde hay mayor presencia dicha mutación (hasta un 90% de los casos), ha rechazado por el momento el uso de la vacuna de Astrazeneca por este motivo, y la compañía ya está considerando reformular su vacuna para el próximo otoño. Estas mutaciones generan un cambio suficientemente grande como para que el virus mejore su funcionalidad, pero no para que las fórmulas de Pfizer o de Moderna dejen de ser eficaces (aunque ambas han observado recientemente una reducción de eficacia frente a ellas, aquí y aquí): tengamos en cuenta que el ARN de la proteína Spike tiene casi 4.000 letras de longitud, lo que permite a los distintos anticuerpos producidos contra ella seguir identificando distintas regiones de esta proteína aunque varíen algunos aminoácidos. También hay que tener en cuenta que la inmunización no sólo implica generación de anticuerpos sino que también implica defensas celulares y humorales.

Podemos plantearnos entonces qué es lo que distingue al SARS-CoV-2 del virus de la influenza y por qué la vacuna de la gripe cambia cada año. Por un lado, el virus de la gripe no tiene el sistema de corrección de copias del virus (proofreading) del coronavirus, conocido como ExoN, por lo que muta con mayor frecuencia al introducir mucha mayor cantidad de errores. Pero, además, hay muchas cepas distintas de influenza que pueden recombinarse si se encuentran infectando una misma célula, mezclando distintas mutaciones y generando rápidamente combinaciones nuevas para las cuales el hospedador no tiene defensas y la vacuna no es eficaz. Esto se denomina cambio antigénico. Y es más peligroso aún si consideramos que hay variantes de la influenza en distintas especies animales que viven muy cercanas al hombre, como la gripe porcina o la gripe aviar, que también pueden recombinarse con las cepas humanas. La alta tasa de mutación de este virus, su capacidad de recombinar, junto a su presencia ubicua en las poblaciones humanas, explican que la gripe sea una enfermedad escurridiza para la vacunación. Afortunadamente nada de esto pasa con otras enfermedades vacunables y, en base a la evidencia disponible, es poco probable que vaya a pasar con la Covid-19.

Recordemos que cuando vacunamos a un sujeto, o este pasa la enfermedad, su sistema inmune genera anticuerpos específicos. Recordemos también que si aparece al azar alguna variante que puede escapar de ellos, se verá favorecida por la selección. El proceso de acumulación de mutaciones para propiciar que el virus escape a nuestras defensas se denomina deriva antigénica, un proceso habitual en el caso de la gripe, y que podría intensificarse en pacientes que sufren infecciones muy prolongadas en el tiempo – como los pacientes inmunocomprometidos. Por tanto, esto sí que supone un riesgo real de que acaben apareciendo variantes del SARS-CoV-2 que escapen a la acción de algunas de las vacunas, o reduzcan de forma importante su eficacia. Variantes que serían además más infecciosas, virulentas o resistentes. Este riesgo seguirá creciendo mientras haya millones de afectados por todo el planeta. La buena noticia es que, incluso en ese caso, no sería demasiado complicado reformular las vacunas y no sería necesario volver a pasar por todas las fases del ensayo clínico y la vacunación. Solamente haría falta una dosis de refuerzo. Es decir, la ciencia sabe cómo enfrentarse a ello.

Este es, por cierto, un motivo adicional para felicitarse por el desarrollo simultáneo de varios tipos de vacunas, que en este momento pueden parecer redundantes. Su existencia hace que sea mucho más improbable que una mutación permita al virus “escapar” de todas ellas. Los mecanismos de protección que confieren las vacunas probablemente mejoren con la experiencia sanitaria y científica y, además, aún quedan otras vacunas más completas que están en desarrollo.

Hay otro problema más. Sabemos a día de hoy que los anticuerpos producidos por nuestras defensas (en respuesta a la enfermedad o a la vacuna) no evitan el contagio, sino los síntomas de una enfermedad grave. Esto favorece la exposición del virus a dichos anticuerpos en suficiente cantidad y suficiente tiempo como para incrementar la probabilidad de que “aprenda” a evadirlos con éxito o reducir su eficiencia. Es la fuerza imparable de la selección natural: con que apareciera una sola variante que fuera capaz de ello, su gran ventaja selectiva haría que se expandiera rápidamente por la población.

Una vacunación lenta o parcial en una población con muchos contagiados puede propiciar que aparezcan cepas capaces de resistir a las vacunas, o a los anticuerpos que se generan en respuesta a ellas, sobre todo si la vacuna reduce la virulencia del virus pero no previene por completo su transmisión. Por todas estas razones resulta evidente que mantener los protocolos de distanciamiento social, respetar estrictamente las cuarentenas y evitar el flujo de las nuevas variantes con restricciones de movilidad – incluso, o tal vez sobre todo, si ya estamos vacunados – no son una opción. Son la única opción si queremos controlar la pandemia e irla reduciendo. Hay que mantener estos protocolos y restricciones al menos hasta que el número de personas infectadas esté realmente bajo control, y reduzcamos al mínimo la probabilidad de infección. Las vacunas serán la solución contra la Covid-19. Pero sólo si todos colaboramos hasta el final. Y colaborar no es solo que los ciudadanos nos pongamos las mascarillas y mantengamos prudencia en reuniones y actividades. Colaborar es también que las comunidades autónomas armonicen sus protocolos y criterios, que los políticos asuman que les toca proponer medidas incómodas que no favorecen la actividad económica, y que los jueces allanen el camino.

Este texto corresponde al articulo “Contagios astronómicos y comportamientos irresponsables amenazan la efectividad de las vacunas de la COVID-19” publicado en Ciencia Critica el 25 de febrero de 2021 y firmado por Raquel Pérez Gómez, Luis Santamaría y Fernando Valladares